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La série suit le quotidien de 5 internes en chirurgie, tout droit sortis de l'école de médecine, qui arrivent au Seattle Grace pour faire leur internat. Grey's Anatomy dont le titre se traduit littéralement par l'anatomie de Grey se focalise ainsi sur Meredith Grey. Fille d'une chirurgienne de renom, elle va partager le plus clair de son temps avec 4 autres internes : Cristina Yang, Izzie Stevens, George O'Malley et Alex Karev, qui ont chacun des personnalités très différentes. Qu'importe s'ils sont sympathiques ou arrogants, ils partagent avec Meredith le même désir de réussite et la même peur de l'echec. Ainsi, au fils du temps, tous les cinq vont rapidement former un groupe soudé et vont devoir concilier vie professionnelle et vie privée.
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Meredith Grey, fille de la célèbre chirurgienne Ellis Grey est actuellement en train de se réveiller après une nuit bien arrosé avec une liaison sans lendemain. Elle chasse son compagnon d’un soir, Derek, prétextant qu’elle sera en retard pour son premier jour de travail. Elle est interne en première année à l'hôpital Grace de Seattle où elle y travaillera aux côtés de personnages haut en couleurs. Cristina Yang, diplômé de Stanford, fortement compétitive qui devient amie avec Meredith. George O'Malley est un homme peu sûr de lui qui dès son premier jour se fait se fait remarquer par ses erreurs. Izzie Stevens est un ancien top model qui n'obtient pas de traitement de faveur pour son premier jour. Et Alex Karev, l’interne arrogant qui diagnostique mal son premier patient. La résidente en charge des nouveaux internes, Miranda Bailey, est appelée "affectueusement" 'le tyran' pour son légendaire traitement des internes. Meredith a une belle surprise lorsqu'elle se rend compte que son aventure d'un soir est un chirurgien et pire encore, son patron.
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d'être optimiste quand une jeune femme s'accroche à la vie après avoir été battue et violée. Le docteur Bailey assigne aux nouveaux internes différentes tâches pour leur apprendre la dureté du métier de chirurgien. George dirigera l’équipe de réa. Meredith prendra le bipe de trauma. Cristina rendra les labos du week-end aux patients avec Alex et Izzie sera en suture. Meredith essaye tant bien que mal de repousser les avances de Derek, mais dans un moment d'égarement, succombe et l'embrasse passionémment. Meredith, ayant finalement décidée de de ne pas vendre la maison de sa mère, doit rapidement se trouver des colocataires et George et Izzie font tout pour la convaincre de les choisir.
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Une course de vélo annuelle blesse plusieurs piétons aussi bien que les participants. Un des piétons est déclaré mort cérébralement. Cristina et Izzie souhaitent faire don de ses d’organes mais avec l’attitude détaché dee Cristina et l’hypersensibilité d’Izzie qui espère que l’homme se remettra, elles constateront que le don d'organe permet de régler un cas spécial. Preston fait face à son sentiment de ne pas aimer le prélèvement d'organe - en tant que chirurgien, il aime sauver des vies ; le prélèvement d'organes ne sauve la vie de la personne. George doit s’occuper de Mackie, un ami du chef, qui n'arrête pas de flirter avec lui. Il a besoin d'un nouveau foie. Meredith s’énerve contre Alex et continue d’essayer de repousser les avances Derek. Elle a du mal avec la bonne humeur d'Izzie et la gentillesse de George mais continue à vivre avec eux.
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Alors que George se sent de moins en moins masculin en raison de la façon dont Izzie et Meredith le traitent (comme une sœur), Izzie doit s’occuper d’un patient assez peut coopérative qui a un cancer de la prostate et donc va perdre sa masculinité. Cristina, qui n’a rien perdu de sa compétitivité, arrive plus tôt et décide de s'occuper d'une femme malade en volant son dossier, qui s'avère justement avoir été l'infirmière de bloc de la mère de Meredith. Alex, en attendant, s’occupe à photocopier et coller des images d'Izzie en lingerie partout dans la salle des internes, photos qu'elle avait faite il y a quelques années pour pouvoir payer ses études de médecine. Tandis que Meredith essaye de faire face à l’Alzheimer de sa mère, Derek, aidé par George et Alex, s'occupe un patient qui a des clous enfoncés dans la tête.
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